Xaluprine

Behandling med Xaluprine bör övervakas av läkare eller annan hälso- och sjukvårdspersonal med erfarenhet av behandling av patienter med ALL.

Dosen styrs av uppmärksamt övervakad hematotoxicitet och dosen bör noggrant justeras för att passa den enskilda patienten i enlighet med det behandlingsprotokoll som används. Beroende på behandlingsfas varierar start- eller måldoserna i allmänhet mellan 25 och 75 mg/m² kroppsyta per dag, men bör vara lägre hos patienter med reducerad eller ingen aktivitet hos enzymet tiopurinmetyltransferas (TPMT) eller nudixhydrolas 15 (NUDT15) (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Äldre

Inga specifika studier har genomförts på äldre. Det är dock tillrådligt att övervaka njur- och leverfunktionen hos dessa patienter, och om det sker någon försämring bör man överväga att reducera dosen av Xaluprine.

Nedsatt njurfunktion

Eftersom farmakokinetiken för merkaptopurin inte formellt har studerats vid nedsatt njurfunktion kan inga specifika dosrekommendationer ges. Eftersom nedsatt njurfunktion kan leda till långsammare eliminering av merkaptopurin och dess metaboliter och därmed en ökad kumulativ effekt, bör man överväga att reducera startdoserna hos patienter med nedsatt njurfunktion. Patienterna ska noggrant övervakas med avseende på dosrelaterade biverkningar.

Nedsatt leverfunktion

Eftersom farmakokinetiken för merkaptopurin inte formellt har studerats vid nedsatt leverfunktion kan inga specifika dosrekommendationer ges. Eftersom det finns risk för reducerad eliminering av merkaptopurin, bör man överväga att reducera startdosen hos patienter med nedsatt leverfunktion. Patienterna ska noggrant övervakas med avseende på dosrelaterade biverkningar (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Byte från tablett till oral suspension och vice versa

Merkaptopurin finns även i tablettform. Merkaptopurin oral suspension och tablett är inte bioekvivalenta med avseende på maximal plasmakoncentration och därför rekommenderas intensifierad hematologisk övervakning av patienten vid byte av formulering (se avsnitt Farmakokinetik).

Kombination med xantinoxidashämmare

Allopurinol och andra xantinoxidashämmare minskar merkaptopurins katabolismhastighet. När allopurinol och merkaptopurin administreras samtidigt är det viktigt att endast en fjärdedel av den vanliga dosen av merkaptopurin ges. Andra xantinoxidashämmare bör undvikas (se avsnitt Interaktioner).

Patienter med tpmt-variant

Merkaptopurin metaboliseras av det polymorfa TPMT-enzymet. Patienter med låg eller ingen medfödd TPMT-aktivitet har ökad risk för svår toxicitet vid konventionella doser av merkaptopurin och kräver i allmänhet betydande dosreduktion. TPMT-genotypning eller-fenotypning kan användas för att identifiera patienter som saknar eller som har reducerad TPMT-aktivitet. TPMT-test kan inte ersätta hematologisk övervakning av patienter som får Xaluprine. Den optimala startdosen för patienter med homozygot brist har inte fastställts (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Patienter med nudt15-variant

Patienter med ärftlig variant av NUDT15-genen löper ökad risk för svår merkaptopurintoxicitet (se avsnitt Varningar och försiktighet). Dessa patienter kräver i allmänhet en dosreduktion; särskilt de med homozygot NUDT15- variant (se avsnitt Varningar och försiktighet). Genotyptestning av NUDT15-varianter kan övervägas innan behandling med merkaptopurin inleds. I samtliga fall är noggrann övervakning av blodstatus nödvändig.

Xaluprine är avsett för oral användning och kräver återdispergering (genom att skaka kraftigt i minst 30 sekunder) före dosering.

Två doseringssprutor (en 1 ml och en 5 ml) tillhandahålls för exakta mått av förskriven dos av den orala suspensionen. Det rekommenderas att sjukvårdspersonalen informerar patienten eller vårdaren om vilken spruta som ska användas för att säkerställa att korrekt volym administreras.

Xaluprine kan tas med mat eller på fastande mage, men patienterna bör standardisera administreringssättet. Dosen ska inte tas tillsammans med mjölk eller mejeriprodukter (se avsnitt Interaktioner). Xaluprine ska tas minst 1 timme före eller 2 timmar efter intag av mjölk eller mejeriprodukter.

Merkaptopurin visar dygnsvariation i farmakokinetik och effekt. Administrering på kvällen jämfört med på morgonen kan minska risken för återfall. Därför bör den dagliga dosen av Xaluprine tas på kvällen.

För att underlätta korrekt och konsekvent dostillförsel till magsäcken bör patienten inta vatten efter varje dos Xaluprine.

Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt Förteckning över hjälpämnen.

Samtidig användning av vaccin mot gula febern (se avsnitt Interaktioner).

Xaluprine är avsett för behandling av akut lymfoblastisk leukemi (ALL) hos vuxna, ungdomar och barn.

Behandling med merkaptopurin orsakar benmärgssuppression som leder till leukopeni och trombocytopeni och, mindre ofta, till anemi. Noggrann övervakning av hematologiska parametrar ska ske under behandling. Leukocyt- och trombocytantalet fortsätter att sjunka efter avslutad behandling, så vid första tecknet på en onormalt stor minskning av antalet ska behandlingen omedelbart avbrytas. Benmärgssuppressionen är reversibel om behandlingen med merkaptopurin avbryts i tid.

Patienter med en medfödd variant av TMPT-genen som orsakar brist på eller avsaknad av TPMT-enzymaktivitet är mycket känsliga för den myelosuppressiva effekten av merkaptopurin och kan snabbt utveckla benmärgsdepression när behandling med merkaptopurin påbörjas. Detta problem kan förvärras av samtidig administrering av aktiva substanser som hämmar TPMT, såsom olsalazin, mesalazin eller sulfasalazin. Vissa laboratorier erbjuder test av TPMT-brist, även om det har visat sig att dessa tester inte identifierar alla patienter med risk för allvarlig toxicitet. Det är därför nödvändigt med noggrann övervakning av blodstatus. Betydande dosreduktioner krävs i allmänhet för patienter med homozygot TPMT-brist för att undvika utveckling av livshotande benmärgssuppression.

Ett möjligt samband mellan minskad TPMT-aktivitet och sekundär leukemi och myelodysplasi har rapporterats hos individer som fått merkaptopurin i kombination med andra cytotoxiska medel (se avsnitt Biverkningar).

Patienter med ärftlig variant av NUDT15-genen löper ökad risk för svår merkaptopurintoxicitet, såsom tidig leukopeni och alopeci, efter behandling med tiopurin i vanliga doser. De kräver i allmänhet dosreduktion, särskilt de med homozygot NUDT15-variant (se avsnitt Dosering). Frekvensen av NUDT15 c.415C>T har en etnisk variabilitet på cirka 10 % hos östasiater, 4 % hos latinamerikaner, 0,2 % hos européer och 0 % hos afrikaner. I samtliga fall är noggrann övervakning av blodstatus nödvändig.

Immunisering med levande vaccin kan orsaka infektioner hos individer med nedsatt immunförsvar. Därför rekommenderas inte immunisering med levande vacciner.

Patienter i remission ska under inga omständigheter få levande vaccin förrän patienten bedöms kunna svara på vaccinet. Tiden mellan att kemoterapin avslutats till att patientens förmåga att svara på vaccinet har återställts beror på vilken typ av immunsupprimerande behandling som getts och hur kraftfull den varit, underliggande sjukdom, samt andra faktorer.

Dosen av merkaptopurin kan behöva minskas när detta läkemedel kombineras med andra läkemedel vars primära eller sekundära toxicitet är myelosuppression (se avsnitt Interaktioner).

Xaluprine är levertoxiskt och leverfunktionsprover ska tas en gång per vecka under behandling. Tätare kontroller kan vara lämpligt hos patienter med befintlig leversjukdom eller som får annan potentiellt levertoxisk behandling. Patienten ska instrueras att omedelbart avbryta behandlingen med Xaluprine om ikterus uppstår (se avsnitt Biverkningar).

Under induktion av remission, när snabb cellys pågår, ska urinsyranivåerna i blod och urin kontrolleras, eftersom hyperurikemi och/eller hyperurikosuri kan utvecklas med risk för urinsyranefropati. Hydrering och alkalisering av urin kan minimera risken för njurkomplikationer.

Pankreatit har rapporterats förekomma med en frekvens på ≥ 1/100 till < 1/10 (”vanliga”) hos patienter som behandlas för off label-indikationen inflammatorisk tarmsjukdom.

Patienter som genomgår immunsuppressiv behandling, inräknat merkaptopurin, löper högre risk för att utveckla lymfoproliferativa störningar och andra maligniteter, särskilt hudcancer (melanom och icke- melanom), sarkom (Kaposis och icke-Kaposis) och uterin livmoderhalscancer in situ. Den högre risken verkar vara relaterad till immunsuppressionens grad och duration. Det har rapporterats att avbrott av immunsuppressionen kan ge partiell regression av den lymfoproliferativa störningen.

En behandlingskur med flera immunsuppressiva medel (inräknat tiopuriner) bör därför användas med försiktighet eftersom den kan leda till lymfoproliferativa störningar, där dödsfall i vissa fall har rapporterats. En kombination av flera och samtidigt administrerade immunsuppressiva läkemedel ökar risken för Epstein-Barr virus (EBV)-associerade lymfoproliferativa störningar.

Ökningar av kromosomförändringar observerades i de perifera lymfocyterna hos leukemipatienter, hos en patient med njurcellscancer som fick en icke angiven dos av merkaptopurin och hos patienter med kronisk njursjukdom som behandlades med doser på 0,4 - 1,0 mg/kg/dag.

Med tanke på dess effekt på cellulär deoxiribonukleinsyra (DNA) är merkaptopurin potentiellt cancerframkallande och hänsyn ska tas till den teoretiska risken för cancer med denna behandling.

Hepatosplenärt T-cellslymfom har rapporterats hos patienter med inflammatorisk tarmsjukdom* som behandlats med azatioprin (prodrug till merkaptopurin) eller merkaptopurin, antingen med eller utan samtidig behandling med antikroppar mot TNF-alfa. Denna sällsynta typ av T-cellslymfom har ett aggressivt sjukdomsförlopp och är vanligtvis dödlig (se även avsnitt Biverkningar).

* inflammatorisk tarmsjukdom (IBD) är en olicensierad indikation.

Makrofagaktiveringssyndrom (MAS) är en känd, livshotande sjukdom som kan utvecklas hos patienter med autoimmuna sjukdomar, särskilt vid inflammatorisk tarmsjukdom (IBD) (ej godkänd indikation), och det kan potentiellt finnas en ökad mottaglighet för utveckling av sjukdomen när merkaptopurin används. Om MAS inträffar, eller misstänks, bör utvärdering och behandling inledas så tidigt som möjligt, och behandling med merkaptopurin avbrytas. Läkare bör vara uppmärksamma på symtom på infektion såsom EBV och cytomegalovirus (CMV), eftersom dessa är kända utlösande faktorer för MAS.

Patienter som behandlas med merkaptopurin som monoterapi eller i kombination med andra immunsuppressiva medel, inklusive kortikosteroider, har visat ökad känslighet för infektioner med virus, svamp och bakterier, inklusive svår eller atypisk infektion, och viral reaktivering. Den infektiösa sjukdomen och komplikationer kan vara svårare hos dessa patienter än hos icke behandlade patienter.

Tidigare exponering för eller infektion med varicella zoster-virus bör beaktas innan behandling inleds. Lokala riktlinjer kan beaktas, inklusive profylaktisk behandling vid behov. Serologisk testning innan behandling inleds bör övervägas när det gäller hepatit B. Lokala riktlinjer kan beaktas, inklusive profylaktisk behandling för fall som har bekräftats positiva med serologisk testning. Fall av neutropen sepsis har rapporterats bland patienter som fått merkaptopurin för ALL.

Patienter som behandlas med merkaptopurin är mer känsliga för solljus. Exponering för solljus och UV-ljus ska därför begränsas, och patienter ska uppmanas att använda skyddande klädsel samt använda solskydd med hög skyddsfaktor.

Purinanaloger (azatioprin och merkaptopurin) kan störa niacinmetabolismen och potentiellt leda till brist på nikotinsyra (pellagra). Fall av pellagra har rapporterats vid användning av purinanaloger, särskilt hos patienter med kronisk inflammatorisk tarmsjukdom. Diagnosen pellagra bör övervägas hos patienter med lokaliserade pigmenterade hudutslag (dermatit), gastroenterit eller neurologiska brister inklusive kognitiv försämring. Adekvat medicinsk vård med tillskott av niacin-/nikotinamid måste påbörjas.

Fall av symtomatisk hypoglykemi har rapporterats hos barn med ALL som har fått merkaptopurin (se avsnitt Biverkningar). De flesta av de rapporterade fallen var barn som var under sex år eller hade ett lågt kroppsmasseindex.

När orala antikoagulantia administreras tillsammans med merkaptopurin rekommenderas utökad kontroll av INR (International Normalised Ratio) (se avsnitt Interaktioner).

Detta läkemedel innehåller aspartam (E951), en fenylalaninkälla. Det kan vara skadligt för personer med fenylketonuri. Det saknas prekliniska och kliniska data för användning av aspartam till spädbarn som är yngre än 12 veckor.

Det innehåller också natriummetylparahydroxibensoat och natriumetylparahydroxibensoat som kan ge allergiska reaktioner (eventuellt fördröjda).

Detta läkemedel innehåller sackaros. Patienter med något av följande sällsynta, ärftliga tillstånd bör inte använda detta läkemedel: fruktosintolerans, glukos-galaktosmalabsorption eller sukras-isomaltas-brist. Långtidsbehandling ökar risken för karies och det är viktigt att adekvat tandhygien bibehålls.

Föräldrar och vårdgivare ska undvika att Xaluprine kommer i kontakt med hud eller slemhinnor. Om suspensionen kommer i kontakt med hud eller slemhinnor ska området omedelbart tvättas noggrant med tvål och vatten (se avsnitt Särskilda anvisningar för destruktion och övrig hantering).

Den huvudsakliga biverkningen av behandling med merkaptopurin är benmärgssuppression som leder till leukopeni och trombocytopeni.

Det saknas modern, klinisk dokumentation för merkaptopurin, som kan användas för exakt bestämning av biverkningsfrekvenser.

Följande händelser har identifierats som biverkningar. Biverkningarna listas efter organsystem och frekvens: mycket vanliga (≥ 1/10), vanliga (≥ 1/100, < 1/10), mindre vanliga (≥ 1/1 000, < 1/100), sällsynta (≥ 1/10 000, < 1/1 000), mycket sällsynta (< 1/10 000) och ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data). Inom varje frekvensgrupp presenteras biverkningarna efter fallande allvarlighetsgrad.

* Hos patienter med inflammatorisk tarmsjukdom (IBD), en olicensierad indikation. ^† I den pediatriska populationen.

Merkaptopurin är levertoxiskt hos djur och människa. Histologiska fynd hos människa har visat levernekros och gallstas.

Förekomsten av levertoxicitet varierar betydligt och kan inträffa vid alla doser, men oftare när den rekommenderade dosen överskrids.

Övervakning av leverfunktionstester kan möjliggöra tidig upptäckt av levertoxicitet. Denna är vanligtvis reversibel om behandlingen med merkaptopurin avbryts i tid, men dödlig leverskada har förekommit.

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning via det nationella rapporteringssystemet listat i bilaga V.

Farmakoterapeutisk grupp: cytostatiska/cytotoxiska medel, antimetaboliter, purinanaloger, ATC-kod: L01BB02

Merkaptopurin är en inaktiv prodrug som verkar som en purinantagonist, men som kräver cellulärt upptag och intracellulär anabolism till tioguaninnukleotider för att bli cytotoxisk.

Merkaptopurinmetaboliterna hämmar de novo-syntes av purin och purinnukleotidomvandlingar. Tioguanidnukleotiderna inkorporeras också i nukleinsyror och detta bidrar till den aktiva substansens cytotoxiska effekter.

Korsresistens förekommer ofta mellan merkaptopurin och 6-tioguanin.

Oral suspension.

Suspensionen är rosa till brun i färgen.

Administrering av merkaptopurin i samband med mat kan minska den systemiska exponeringen något, men detta är sannolikt inte av klinisk betydelse. Xaluprine kan därför tas tillsammans med mat eller på fastande mage, men patienterna bör standardisera administreringssättet. Dosen ska inte tas tillsammans med mjölk eller mejeriprodukter, eftersom de innehåller xantinoxidas, ett enzym som metaboliserar merkaptopurin, och därför kan leda till reducerade plasmakoncentrationer av merkaptopurin.

Vacciner

Samtidig administrering av vaccin mot gula febern är kontraindicerat på grund av risken för dödlig sjukdom hos patienter med nedsatt immunförsvar (se avsnitt Kontraindikationer).

Vaccinationer med andra levande vacciner rekommenderas inte hos personer med nedsatt immunförsvar (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Antikoagulantia

Hämning av warfarins antikoagulationseffekt när det ges tillsammans med merkaptopurin har rapporterats. Övervakning av INR-värdet (International Normalised Ratio) rekommenderas vid samtidig behandling med orala antikoagulantia.

Antiepileptika

Cytotoxiska medel kan minska den intestinala absorptionen av fenytoin. Noggrann övervakning av fenytoinnivåerna i serum rekommenderas. Det är möjligt att nivåerna av andra antiepileptiska läkemedel också kan förändras. Serumnivåer av antiepileptika bör noggrant övervakas vid behandling med Xaluprine och dosjusteringar bör göras vid behov.

Allopurinol/oxipurinol/tiopurinol och övriga xantinoxidashämmare Xantinoxidas-aktiviteten hämmas av allopurinol, oxipurinol och tiopurinol, vilket leder till minskad omvandling av biologiskt aktiv 6-tioinosinsyra till biologiskt inaktiv 6-tiourinsyra. När allopurinol och Xaluprine administreras samtidigt är det viktigt att endast en fjärdedel av den normala dosen av Xaluprine ges, eftersom allopurinol minskar hastigheten för merkaptopurins metabolism via xantinoxidas. Även andra xantinoxidashämmare, såsom febuxostat, kan minska merkaptopurins metabolism och samtidig administrering rekommenderas inte, eftersom tillgängliga data är otillräckliga för att fastställa lämplig dosreduktion.

Aminosalicylater

Eftersom det finns in vitro-bevis för att aminosalicylsyraderivat (t.ex. olsalazin, mesalazin eller sulfasalazin) hämmar TPMT-enzymet som metaboliserar merkaptopurin, ska de ges med försiktighet till patienter som får samtidig behandling med Xaluprine (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Infliximab

Interaktioner har observerats mellan azatioprin, en prodrog av merkaptopurin, och infliximab. Patienter som behandlades med azatioprin upplevde övergående ökningar av nivåerna av 6-TGN (6-tioguaninnukleotid, en aktiv metabolit av azatioprin) och minskningar av medelantalet leukocyter under de första veckorna efter infusion med infliximab. Dessa återgick till tidigare nivåer efter 3 månader.

Metotrexat

Metotrexat (20 mg/m² oralt) ökade exponeringen (area under kurvan, AUC) för merkaptopurin med cirka 31 %, och metotrexat (2 eller 5 g/m² intravenöst) ökade exponeringen för merkaptopurin AUC med 69 % respektive 93 %. Vid samtidig administrering med höga doser metotrexat kan dosen av merkaptopurin behöva justeras.

Ribavirin

Ribavirin hämmar enzymet inosin-monofosfat-dehydrogenas (IMPDH), vilket leder till minskad produktion av aktiva 6-tioguaninnukleotider (TGN:er). Svår myelosuppression har rapporterats efter samtidig administrering av en prodrug till merkaptopurin och ribavirin; därför avråds från samtidig administrering av ribavirin och merkaptopurin (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Myelosuppressiva läkemedel

Försiktighet bör iakttas vid kombination av merkaptopurin och andra myelosuppressiva läkemedel. Dosreducering kan bli nödvändigt baserat på hematologisk uppföljning (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Bevisen på merkaptopurins teratogenicitet hos människa är tvetydiga. Både sexuellt aktiva män och kvinnor ska använda effektiva preventivmetoder under behandling och i minst tre respektive sex månader efter den sista dosen. Djurstudier visar embryotoxiska och embryoletala effekter (se avsnitt Prekliniska säkerhetsuppgifter).

Xaluprine ska inte ges till patienter som är gravida eller som kan bli gravida utan noggrann bedömning av nytta-riskförhållandet.

Det har förekommit rapporter om prematur födsel och låg födelsevikt efter att modern exponerats för merkaptopurin. Det har också förekommit rapporter om medfödda missbildningar och spontan abort efter att antingen modern eller fadern exponerats. Flera medfödda missbildningar har rapporterats efter att modern exponerats för merkaptopurin i kombination med andra kemoterapeutika.

En nyare epidemiologisk rapport antyder att det inte finns någon ökad risk för prematura födslar, låg födelsevikt vid fullgångenhet eller medfödda missbildningar hos barn till kvinnor som exponerats för merkaptopurin under graviditeten.

Det rekommenderas att nyfödda barn till kvinnor som exponerats för merkaptopurin under graviditet övervakas med avseende på hematologiska störningar och störningar i immunsystemet.

Graviditetskolestas har ibland rapporterats i samband med behandling med azatioprin (en prodrog av merkaptopurin). En noggrann bedömning av fördelarna för modern och dess inverkan på fostret bör utföras vid bekräftad graviditetskolestas.

Merkaptopurin har identifierats i kolostrum och bröstmjölk hos kvinnor som får behandling med azatioprin och därför ska kvinnor som får Xaluprine inte amma.

Effekten av behandling med merkaptopurin på fertiliteten hos människa är okänd, men det finns rapporter om lyckat faderskap/moderskap efter behandling under barndom eller ungdom. Övergående, uttalad oligospermi har rapporterats efter exponering för merkaptopurin i kombination med kortikosteroider.

Inga studier av effekterna på bilkörning eller användning av maskiner har utförts. En negativ effekt på dessa aktiviteter kan inte förutsägas utifrån den aktiva substansens farmakologi.

Gastrointestinala effekter, inklusive illamående, kräkningar och diarré samt anorexi kan vara tidiga symtom på att överdosering har skett. Den huvudsakliga toxiska effekten är på benmärgen och resulterar i myelosuppression. Hematologisk toxicitet är sannolikt mer omfattande vid kronisk överdosering än vid ett enskilt intag av Xaluprine. Leverdysfunktion och gastroenterit kan också förekomma.

Risken för överdosering ökar också när xantinoxidashämmare ges samtidigt som merkaptopurin (se avsnitt Interaktioner).

Eftersom det inte finns någon känd antidot, ska blodstatus noggrant följas och allmänt understödjande åtgärder, tillsammans med lämplig blodtransfusion, påbörjas vid behov. Aktiva åtgärder (till exempel användning av aktivt kol eller ventrikelsköljning) kanske inte är effektiva vid överdosering av merkaptopurin om inte åtgärden kan sättas in inom 60 minuter efter intag.

Biotillgängligheten för oralt merkaptopurin visar betydande interindividuell variation, som troligen är ett resultat av dess första-passagemetabolism. Vid oral administrering i doser på 75 mg/m² till 7 pediatriska patienter var biotillgängligheten i genomsnitt 16 % av den administrerade dosen, med en spridning på 5 till 37 %.

I en jämförande biotillgänglighetsstudie på vuxna friska frivilliga försökspersoner (n=60), visade sig 50 mg Xaluprine oral suspension vara bioekvivalent med 50 mg tablett beträffande AUC, men inte C_max. Genomsnittlig (90 % KI) C_max med den orala suspensionen var 39 % (22 - 58 %) högre än med tabletten, även om det var mindre variation mellan individerna (% CV) med den orala suspensionen (46 %) än med tabletten (69 %).

Den intracellulära anabolismen av merkaptopurin katalyseras av flera enzymer för att så småningom bilda tioguaninnukleotider (TGN), men en mängd intermediära TGN bildas på vägen till TGN. Det första steget katalyseras av hypoxantin-guaninfosforibosyltransferas och ger tioinosinmonofosfat

(TIMP). Senare steg involverar enzymerna inosinmonofosfatdehydrogenas (IMPDH) och guanosinmonofosfatsyntetas. Merkaptopurin genomgår också S-metylering av enzymet tiopurin-S-metyltransferas (TPMT) och bildar metylmerkaptopurin, som är inaktivt. TPMT katalyserar dock även S-metyleringen av den huvudsakliga nukleotidmetaboliten, TIMP, och bildar metyltioinosinmonofosfat (mTIMP). Både TIMP och mTIMP hämmar fosforibosyl-pyrofosfat-amidotransferas, ett enzym som är viktigt vid de novo-syntes av purin. Xantinoxidas är det huvudsakliga kataboliska enzymet och det omvandlar merkaptopurin till den inaktiva metaboliten 6-tiourinsyra. Denna utsöndras i urinen. Ungefär 7 % av en oral dos utsöndras som oförändrat merkaptopurin inom 12 timmar efter administrering.

Elimineringshalveringstiden för merkaptopurin är 90 ± 30 minuter, men de aktiva metaboliterna har längre halveringstid (ungefär 5 timmar) än modersubstansen. Skenbar kroppsclearance är 4832 ± 2562 ml/min/m². Endast en liten del av merkaptopurin överförs till cerebrospinalvätskan.

Merkaptopurin elimineras främst genom metabolism.

Merkaptopurin är, liksom andra antimetaboliter, mutagent och orsakar kromosomskador hos mus och råtta in vitro och in vivo.

Med tanke på dess genotoxiska potential är merkaptopurin potentiellt karcinogent.

Merkaptopurin orsakar embryoletalitet och allvarliga teratogena effekter hos mus, råtta, hamster och kanin vid doser som är icke-toxiska för modern. Hos alla arter beror graden av embryotoxicitet och typen av missbildningar på dos och dräktighetsstadium vid tidpunkten för administrering.

Xantangummi Aspartam (E951) Koncentrerad hallonsaft Sackaros Natriummetylparahydroxibensoat (E219) Natriumetylparahydroxibensoat (E215) Kaliumsorbat (E202) Natriumhydroxid (för pH-justering) Renat vatten

Ej relevant.

18 månader

Efter första öppnandet: 56 dagar.

Förvaras vid högst 25 °C.

Tillslut flaskan väl (se avsnitt Särskilda anvisningar för destruktion och övrig hantering)

Bärnstensfärgad flaska av typ III-glas med manipuleringssäker, barnsäker förslutning (HDPE med expanderad polyetenfilm) innehållande 100 ml oral suspension.

Varje förpackning innehåller en flaska, en flaskadapter av LDPE och 2 doseringssprutor (en spruta graderad till 1 ml och en spruta graderad till 5 ml).

Alla som hanterar Xaluprine ska tvätta händerna före och efter administrering av en dos. För att minska risken för exponering ska föräldrar och vårdgivare använda engångshandskar när de hanterar Xaluprine.

Kontakt med hud och slemhinnor måste undvikas. Om Xaluprine kommer i kontakt med hud eller slemhinnor ska området omedelbart tvättas noggrant med tvål och vatten. Spill måste omedelbart torkas upp.

Kvinnor som är gravida, planerar att bli gravida eller ammar ska inte hantera Xaluprine.

Föräldrar/vårdgivare och patienter ska uppmanas att förvara Xaluprine utom syn- och räckhåll för barn, helst i ett låst skåp. Oavsiktligt intag kan vara dödligt för barn.

Tillslut flaskan väl för att skydda produkten och minimera risken för oavsiktligt spill.

Flaskan ska skakas kraftigt i minst 30 sekunder för att säkerställa att den orala suspensionen är väl blandad.

Xaluprine är cytotoxiskt. Icke använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar för hantering och destruktion av cytotoxiska läkemedel.

Xaluprine 20 mg/ml oral suspension

En ml suspension innehåller 20 mg merkaptopurinmonohydrat.

En ml suspension innehåller 3 mg aspartam, 1 mg metylparahydroxibensoat (som natriumsaltet) och 0,5 mg etylparahydroxibensoat (som natriumsaltet) samt sackaros (spår).

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt Förteckning över hjälpämnen.

Lipomed GmbH Hegenheimer Strasse 2 79576 Weil am Rhein Tyskland

EU/1/11/727/001

Datum för det första godkännandet: 09 mars 2012
Datum för den senaste förnyelsen: 18 november 2016

Ytterligare information om detta läkemedel finns på Europeiska läkemedelsmyndighetens webbplats