Zyprexa

För intramuskulär användning. Ej för intravenös eller subkutan användning. ZYPREXA, pulver till injektionsvätska, lösning är endast avsedd för korttidsanvändning, maximalt 3 dagar i följd.

Maximal daglig dos olanzapin (inkluderande samtliga beredningsformer av olanzapin) är 20 mg.

Rekommenderad startdos av olanzapin injektion är 10 mg, given som intramuskulär engångsdos. En lägre dos (5 mg eller 7,5 mg) kan ges, beroende på individuell klinisk status, i vilken hänsyn också tagits till redan given akut- eller underhållsbehandling (se avsnitt Varningar och försiktighet). En andra injektion, 5-10 mg, kan ges 2 timmar efter den första injektionen, beroende på individuell klinisk status. Högst 3 injektioner bör ges under 24 timmar och den maximala dagliga dosen på 20 mg olanzapin (inkluderande samtliga beredningsformer) bör inte överskridas.

ZYPREXA pulver till injektionsvätska, lösning ska upplösas enligt rekommendationerna i avsnitt Särskilda anvisningar för destruktion.

För ytterligare information om fortsatt behandling med oralt olanzapin (5-20 mg dagligen) hänvisas till produktresuméerna för ZYPREXA dragerade tabletter eller ZYPREXA VELOTAB frystorkade tabletter.

Äldre

Rekommenderad startdos för patienter över 60 år är 2,5-5 mg. En andra injektion på 2,5-5 mg kan ges 2 timmar efter den första injektionen, beroende på patientens kliniska status (se avsnitt Varningar och försiktighet). Högst 3

injektioner bör ges under en 24-timmarsperiod och den maximala dagliga dosen på 20 mg olanzapin (inkluderande samtliga beredningsformer) bör inte överskridas.

Nedsatt njur- och/eller leverfunktion

En lägre startdos (5 mg) bör övervägas. Vid måttlig leverinsufficiens (cirros, Child-Pugh klass A eller B) bör startdosen vara 5 mg och endast ökas med försiktighet.

Rökare

Dos och dosintervall behöver normalt inte vara annorlunda för rökare än för icke-rökare. Olanzapins metabolism kan induceras av rökning. Klinisk övervakning rekommenderas och om nödvändigt kan en ökning av olanzapindosen övervägas (se avsnitt Interaktioner).

Finns flera faktorer samtidigt som kan förlångsamma metabolismen (kvinnligt kön, äldre, icke-rökare) bör man överväga en reducerad dos. Ytterligare injektioner, när indicerade, bör ges med försiktighet till dessa patienter.

(Se avsnitt Interaktioner och Farmakokinetik.)

Pediatrisk population

Det finns ingen erfarenhet på barn. ZYPREXA pulver till injektionsvätska, lösning rekommenderas inte till barn och ungdomar på grund av brist på data avseende säkerhet och effekt.

Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt Förteckning över hjälpämnen. Patienter med känd risk för glaukom med trång kammarvinkel.

Snabb kontroll av agitation och stört beteende hos patienter med schizofreni eller manisk episod när oral behandling inte är lämplig. Behandling med ZYPREXA pulver till injektionsvätska, lösning ska avslutas och oralt olanzapin sättas in så snart det är kliniskt lämpligt.

Effekten av intramuskulärt olanzapin har inte påvisats hos patienter med agitation och stört beteende vid andra tillstånd än schizofreni eller manisk episod.

Intramuskulärt olanzapin bör inte ges till patienter med instabila medicinska tillstånd, såsom akut hjärtinfarkt, instabil angina pectoris, allvarlig hypotoni och/eller bradykardi, sick sinus-syndrom eller efter en hjärtoperation. Om patientens sjukdomshistoria avseende dessa tillstånd inte kan fastställas bör risken/nyttan med intramuskulärt olanzapin vägas mot andra behandlingsalternativ.

Särskild försiktighet är nödvändig hos patienter som har fått behandling med andra läkemedel med hemodynamiska egenskaper liknande dem hos intramuskulärt olanzapin, inkluderande andra antipsykotiska läkemedel (orala och/eller intramuskulära) och bensodiazepiner (se avsnitt Interaktioner). Ett tidsmässigt samband mellan behandling med intramuskulärt olanzapin och hypotoni, bradykardi, andningsdepression och död har rapporterats i mycket sällsynta fall (<0,01 %), särskilt hos patienter som fått bensodiazepiner och/eller andra antipsykotika (se avsnitt Biverkningar).

Samtidig injektion av intramuskulärt olanzapin och parenterala bensodiazepiner rekommenderas inte eftersom det finns risk för kraftig sedering, kardiorespiratorisk depression och i mycket sällsynta fall, dödsfall (se också avsnitt Interaktioner och Inkompatibiliteter). Om patienten bedöms behöva parenteral bensodiazepinbehandling, bör detta ges tidigast 1 timme efter administrering av intramuskulärt olanzapin. Om patienten erhållit parenterala bensodiazepiner, bör intramuskulärt olanzapin ges först efter noggrann utredning av klinisk status. Tilltagande sedering och kardiorespiratorisk depression bör noga kontrolleras.

Det är av yttersta vikt att patienter som behandlas med intramuskulärt olanzapin noggrant observeras med avseende på hypotoni, inkluderande postural hypotoni, bradyarrytmi och/eller hypoventilering,

särskilt under de första timmarna efter injektion. Om kliniskt indicerat, bör en noggrann observation fortsätta efter denna period. Blodtryck, puls, andningsfrekvens och medvetandegrad bör kontrolleras regelbundet och, om så krävs, bör behandling ges. Vid yrsel eller dåsighet efter injektion, bör patienten förbli liggande, tills undersökning visat att hypotoni inkluderande postural hypotoni, bradyarrytmi och/eller hyperventilering ej föreligger.

Säkerhet och effekt av intramuskulärt olanzapin har inte utvärderats hos patienter med alkohol- eller läkemedelsförgiftning (med varken förskrivna eller olagligt erhållna läkemedel) (se avsnitt Interaktioner).

Olanzapin rekommenderas inte till patienter med demensrelaterad psykos och/eller beteendestörningar på grund av ökad mortalitet och risk för cerebrovaskulära biverkningar. Mortalitetsincidensen fördubblades hos olanzapinbehandlade patienter i jämförelse med placebobehandlade (3,5 % respektive 1,5 %) i placebokontrollerade kliniska studier (6-12 veckors behandlingstid) på äldre patienter (genomsnittsålder 78 år) med demensrelaterad psykos och/eller beteendestörningar. Den högre mortalitetsincidensen var inte relaterad till olanzapindosen (genomsnittlig dagsdos 4,4 mg) eller behandlingstidens längd. Predisponerande riskfaktorer för ökad mortalitet innefattar ålder >65 år, dysfagi, behandling med lugnande medel, malnutrition och dehydrering, pulmonella tillstånd (pneumoni och aspirationspneumoni) eller samtidig medicinering med bensodiazepiner. Mortalitetsincidensen var dock högre hos olanzapinbehandlade patienter än hos placebobehandlade oberoende av dessa riskfaktorer.

I dessa kliniska studier rapporterades cerebrovaskulära biverkningar (t ex stroke, transitorisk ischemisk attack) vilka även inkluderade dödsfall. De cerebrovaskulära biverkningarna var tre gånger vanligare hos olanzapinbehandlade patienter jämfört med placebobehandlade (1,3 % respektive 0,4 %). Alla olanzapin- respektive placebobehandlade patienter, som fick cerebrovaskulära biverkningar, hade riskfaktorer för detta. Hög ålder (>75 år) och vaskulär demens/demens av blandad typ identifierades som riskfaktorer för cerebrovaskulära biverkningar i samband med olanzapinbehandling. Behandlingseffekten av olanzapin fastställdes inte i dessa studier.

Olanzapin rekommenderas inte vid behandling av psykos inducerad av dopaminagonister hos patienter med Parkinsons sjukdom. I kliniska studier har försämring av symtomen vid Parkinsons sjukdom och hallucinationer rapporterats som mycket vanliga och mer frekventa än med placebo (se även avsnitt Biverkningar), och vid behandling av psykotiska symtom var olanzapin inte effektivare än placebo. I dessa studier krävdes att patienterna vid starten var stabila på den lägsta effektiva dosen av sitt läkemedel (dopaminagonist) mot Parkinsons sjukdom och att de skulle stå kvar på samma läkemedel och dosering mot denna sjukdom genom hela studien. Olanzapin gavs initialt i dosen 2,5 mg/dag och titrerades till maximalt 15 mg/dag baserat på studieläkarens bedömning.

NMS är ett tillstånd som sammankopplas med antipsykotisk medicinering och som kan vara livshotande. Sällsynta fall beskrivna som NMS har även rapporterats i samband med olanzapin. Kliniska symtom på NMS är hyperpyrexi, muskelstelhet, ändrad mental status och tecken på autonom instabilitet (oregelbunden puls eller blodtryck, takykardi, diafores och oregelbunden hjärtrytm). Ytterligare tecken kan inkludera förhöjt kreatinfosfokinas, myoglobinuri (rabdomyolys) och akut njurinsufficiens. Om en patient utvecklar tecken eller symtom som tyder på NMS, eller uppvisar hög feber av okänd orsak utan ytterligare kliniska manifestationer av NMS, ska all behandling med antipsykotiska läkemedel, inklusive olanzapin, avbrytas.

Hyperglykemi och/eller utveckling eller försämring av diabetes, i enstaka fall med ketoacidos eller koma, har rapporterats som en mindre vanlig biverkning och inkluderar några dödsfall (se avsnitt Biverkningar). I vissa fall har en föregående viktökning rapporterats, vilket kan vara en predisponerande faktor. Lämplig klinisk uppföljning rekommenderas enligt de antipsykotiska riktlinjer som används, t.ex. mätning av blodglukos vid behandlingsstart, efter 12 veckor och därefter årligen. Patienter som

behandlas med antipsykotiska läkemedel, inkluderande ZYPREXA, ska observeras med avseende på tecken och symtom på hyperglykemi (som t ex polydipsi, polyuri, polyfagi och svaghet) och hos patienter med diabetes mellitus eller med riskfaktorer för att utveckla diabetes mellitus, bör regelbunden glukoskontroll göras. Vikten bör kontrolleras regelbundet, t.ex. vid behandlingsstart, efter 4, 8 och 12 veckor och därefter kvartalsvis.

Icke önskvärda lipidförändringar har observerats hos patienter i placebokontrollerade kliniska prövningar (se avsnitt Biverkningar). Lipidförändringarna bör handhas på sätt som anses kliniskt lämpligt, särskilt hos patienter som lider av dyslipidemi och hos patienter med riskfaktorer att utveckla störningar i lipidomsättningen. Hos patienter som behandlas med antipsykotiska läkemedel, inkluderande ZYPREXA, bör lipidkontroll göras regelbundet enligt de antipsykotiska riktlinjer som används, t.ex. vid behandlingsstart, efter 12 veckor och därefter vart femte år.

Olanzapin uppvisade in vitro antikolinerg aktivitet, men i de kliniska försöken med oral administrering konstaterades endast en låg frekvens av sådana effekter. Eftersom klinisk erfarenhet är begränsad för patienter med samtidig annan sjukdom tillråds försiktighet vid förskrivning av ZYPREXA till patienter med prostatahypertrofi eller paralytisk ileus och liknande sjukdomar.

Övergående, asymtomatisk förhöjning av leveraminotransferaser, ALAT, ASAT, är vanligt, särskilt i början av behandlingen, varför försiktighet och uppföljning tillråds vid behandling av patienter med förhöjda ALAT- och/eller ASAT-värden samt för patienter med tecken på försämrad leverfunktion, patienter med nedsatt leverfunktion och för patienter som behandlas med potentiellt hepatotoxiska läkemedel. I fall när hepatit (inkluderande hepatocellulär eller kolestatisk leverskada eller blandleverskada) diagnostiserats bör behandling med olanzapin avslutas.

Försiktighet ska iakttas hos patienter med låga leukocyt- och/eller neutrofilvärden, hos patienter som får läkemedel som orsakar neutropeni, hos patienter som tidigare har haft läkemedelsinducerad benmärgssuppression/toxicitet eller benmärgssuppression förorsakad av samtidig sjukdom, strålterapi eller kemoterapi och hos patienter med hypereosinofil sjukdom eller myeloproliferativ sjukdom. Neutropeni har rapporterats som vanlig biverkan då olanzapin intagits samtidigt med valproat (se avsnitt Biverkningar).

I sällsynta fall (≥0,01% och <0,1%) har akuta symtom som svettningar, sömnlöshet, tremor, ångest, illamående eller kräkningar rapporterats vid abrupt utsättande av olanzapin.

Kliniskt betydelsefull QTc-förlängning (Fridericia QT-korrigering [QTcF] ≥500 millisekunder [msek] vid någon tidpunkt efter utgångsvärdet hos patienter med utgångsvärde QTcF <500 msek) har förekommit i mindre vanliga fall (0,1 % till 1 %) i kliniska studier hos patienter som behandlats med olanzapin men inga signifikanta skillnader i relaterade kardiella händelser jämfört med placebo observerades. Man bör man dock vara försiktig då olanzapin förskrivs tillsammans med läkemedel som kan förlänga QTc-tiden, särskilt hos äldre, hos patienter med kongenitalt långt QT-syndrom, hjärtsvikt, hjärthypertrofi, hypokalemi eller hypomagnesemi.

Ventromboemboli, som tidsmässigt sammanföll med olanzapinbehandling, har rapporterats mindre vanligt (≥0,1%, <1%). Orsakssamband mellan förekomst av ventromboemboli och olanzapinbehandling har inte fastställts. Eftersom patienter med schizofreni dock ofta uppvisar förvärvade riskfaktorer för ventromboemboli, bör alla tänkbara riskfaktorer för ventromboemboli, t ex immobilisering, identifieras och preventiva åtgärder insättas.

På grund av olanzapins primära CNS-effekt bör försiktighet iakttas då det kombineras med andra centralt verkande läkemedel och alkohol. Eftersom olanzapin in vitro uppvisar dopaminantagonistiska effekter kan det motverka effekten av direkta och indirekta dopaminagonister.

Försiktighet bör iakttas då olanzapin ges till patienter med känd benägenhet för kramper, eller som utsätts för faktorer som kan sänka kramptröskeln. Kramper har rapporterats som en mindre vanlig biverkning i samband med olanzapinbehandling. I de flesta av dessa fall har en känd benägenhet för kramper eller riskfaktorer för kramper rapporterats.

I jämförande kliniska studier, som pågick i upp till ett år, gav oralt olanzapin upphov till statistiskt signifikant lägre incidens behandlingsrelaterad dyskinesi. Risken för tardiv dyskinesi ökar vid längre tids behandling. Om symtom på tardiv dyskinesi uppträder ska man överväga att reducera dosen eller utsätta olanzapin helt. Dessa symtom kan kortvarigt försämras och även uppträda efter behandlingens slut.

Postural hypotoni observerades i låg frekvens hos äldre patienter i de kliniska försöken med oralt olanzapin.Det rekommenderas att blodtrycket mäts regelbundet hos patienter över 65 år.

Efter godkännandet för försäljning, har det inkommit biverkningsrapporter om plötslig hjärtdöd hos patienter som behandlas med olanzapin. I en retrospektiv observations kohort-studie, fann man att risken för förmodad plötslig hjärtdöd hos patienter som behandlades med olanzapin var ungefär dubbelt så stor, som för patienter som inte behandlades med antipsykotiska läkemedel. I studien var risken för olanzapin jämförbar med risken för atypiska antipsykotiska läkemedel i en poolad analys.

Patienter med följande sällsynta tillstånd som galaktosintolerans, laktasbrist eller glukos- galaktosmalabsorption bör inte ta detta läkemedel.

Detta läkemedel innehåller mindre än 1 mmol (23 mg) natrium per injektionsflaska, d.v.s. är näst intill “natriumfritt”.

Dåsighet har i de kliniska studierna rapporterats som en vanlig biverkning (≥1/100 till <1/10) vid användning av intramuskulärt olanzapin.

Efter godkännandet har ett tidsmässigt samband mellan behandling med intramuskulärt olanzapin och fall av andningsdepression, hypotoni eller bradykardi och död rapporterats i mycket sällsynta fall, huvudsakligen hos patienter som samtidigt fått bensodiazepiner och/eller andra antipsykotiska läkemedel eller en högre daglig olanzapindos än vad som rekommenderas (se avsnitt Varningar och försiktighet och Interaktioner).

Nedanstående tabell baseras på biverkningar och laboratorieundersökningar vid kliniska prövningar med ZYPREXA pulver för injektionsvätska, lösning snarare än för oralt olanzapin.

Nedanstående biverkningar har observerats vid oral administrering och intramuskulär depotinjektion av olanzapin, men kan också inträffa efter administrering av ZYPREXA pulver till injektionsvätska, lösning.

De oftast rapporterade biverkningarna (sågs hos ≥1 % av patienterna) i samband med användning av olanzapin i kliniska studier var somnolens, viktuppgång, eosinofili, förhöjda nivåer av prolaktin, kolesterol, glukos och triglycerider (se avsnitt Varningar och försiktighet), glukosuri, ökad aptit, yrsel, akatisi, parkinsonism, leukopeni, neutropeni (se avsnitt Varningar och försiktighet), dyskinesi, ortostatisk hypotoni, antikolinerga effekter, övergående asymtomatiska förhöjningar av leveraminotransferaser (se avsnitt Varningar och försiktighet), utslag, asteni, trötthet, feber, ledsmärta, förhöjt alkaliskt fosfatas, hög gammaglutamyltransferasnivå, hög urinsyranivå, hög kreatinfosfokinasnivå och ödem.

I nedanstående biverkningstabell upptas de biverkningar och laboratorieundersökningar som observerats vid spontanrapporteringen och vid kliniska prövningar. Biverkningarna presenteras inom

varje frekvensområde efter fallande allvarlighetsgrad. Följande frekvensangivelser används: mycket vanlig (≥1/10), vanlig (≥1/100 till <1/10), mindre vanlig (≥1/1 000 till <1/100), sällsynt (≥1/10 000 till <1/1 000), mycket sällsynt (<1/10 000), frekvens okänd (kan inte beräknas från tillgängliga data).

¹ Kliniskt signifikant viktuppgång observerades för alla grupper jämfört med Body Mass Index (BMI) vid studiens start. Vid korttidsbehandling (median behandlingstid 47 dagar) var viktuppgång med ≥7% jämfört med kroppsvikten vid studiens början mycket vanligt (22,2%), viktuppgång med ≥15% var vanligt (4,2%) och ≥25% var mindre vanligt (0,8%). Under långtidsbehandling (minst 48 veckor) var det mycket vanligt (64,4%, 31,7% respektive 12,3%) att patienterna fick en viktuppgång på ≥7% , ≥15% och ≥25% jämfört med kroppsvikten vid studiens början.

² De största ökningarna i fastande lipidvärden (totalkolesterol, LDL-kolesterol och triglycerider) inträffade för patienter som inte visade några störningar i lipidomsättningen vid studiens början.

³ Normala värden (<5,17 mmol/l) vid fasta vid studiens början ökade till höga (≥6,2 mmol/l). Förändringar i totalkolesterolvärden vid fasta från gränsfall (≥5,17 mmol/l - <6,2 mmol/l) vid studiens början till höga (≥6,2 mmol/l) var mycket vanligt.

⁴ Normala nivåer fasteglukos (<5,56 mmol/l) vid studiens början ökade till höga (≥7 mmol/l). Förändringar i fasteglukos från gränsfall (≥5,56 - <7 mmol/l) vid studiens början till höga (≥7 mmol/l) var mycket vanligt.

⁵ Normala värden (<1,69 mmol/l) vid fasta vid studiens början ökade till höga (≥2,26 mmol/l). Förändringar i triglyceridvärdenvid fasta från gränsfall (≥1,69 mmol/l - <2,26 mmol/l) vid studiens början till höga (≥2,26 mmol/l) var mycket vanligt.

⁶ I kliniska prövningar var incidensen parkinsonism och dystoni hos olanzapinbehandlade patienter numeriskt högre, men skillnaden var inte statistiskt signifikant jämfört med placebobehandlade patienter. Olanzapinbehandlade patienter hade lägre incidens parkinsonism, akatisi och dystoni i jämförelse med titrerade doser av haloperidol. Eftersom det saknas detaljerad information om tidigare individuella akuta och tardiva extrapyramidala rörelsestörningar, kan man för närvarande inte dra slutsatsen att olanzapin orsakar mindre tardiv dyskinesi och/eller andra tardiva extrapyramidala syndrom.

⁷ Akuta symtom som svettningar, sömnlöshet, tremor, ångest, illamående och kräkningar har rapporterats vid abrupt utsättande av olanzapin.

⁸ I kliniska prövningar som pågick upp till 12 veckor, överskred prolaktinkoncentrationerna i plasma den övre normalgränsen för ungefär 30% av de olanzapinbehandlade patienterna, som hade normala prolaktinvärden vid studiens början. För majoriteten av dessa patienter var förhöjningarna generellt låga, och kvarstod på en nivå under det dubbla värdet för den övre normalgränsen.

⁹ Biverkningar identifierade från kliniska prövningar i den integrerade olanzapindatabasen.

¹⁰ Bedömt från mätvärden från kliniska prövningar i den integrerade olanzapindatabasen.

¹¹ Biverkningar identifierade från spontana postmarketingrapporter med frekvensen fastställd med hjälp av den integrerade olanzapindatabasen.

¹² Biverkningar identifierade från spontana postmarketingrapporter med frekvensen fastställd vid övre gränsen av 95% konfidensintervall med hjälp av den integrerade olanzapindatabasen.

¹³ Oönskade effekter listade och observerade efter administration av oral och långverkande intramuskulär injektion (LAIM) olanzapine, vilka också kan ske efter administration av snabbverkande intramuskulär injektion (RAIM) olanzapine.

Andelen patienter som hade ogynnsamma, kliniskt signifikanta förändringar gällande viktuppgång, glukos, total/LDL/HDL kolesterol eller triglycerider, ökade med tiden. Hos vuxna patienter som fick 9-12 månaders behandling, minskade ökningen av medelblodglukosvärdet efter ungefär 6 månader.

I kliniska studier på äldre patienter med demens, har olanzapinbehandling resulterat i en högre mortalitetsincidens och en högre frekvens av cerebrovaskulära biverkningar jämfört med placebo (se även avsnitt Varningar och försiktighet). Gångrubbningar och fall är mycket vanliga biverkningar vid användning av olanzapin till denna patientgrupp. Pneumoni, förhöjd kroppstemperatur, letargi, erytem, synhallucinationer och urininkontinens rapporterades som vanliga biverkningar.

I kliniska studier på patienter med läkemedelsinducerad (dopaminagonist) psykos i samband med Parkinsons sjukdom har försämring av symtomen vid Parkinsons sjukdom och hallucinationer rapporterats som mycket vanliga och mer frekventa än med placebo.

I en klinisk studie av patienter med bipolär mani gav kombinationsbehandling med valproat och olanzapin upphov till neutropeni med en frekvens av 4,1 %; en möjlig bidragande faktor kan vara höga plasmanivåer av valproat. Olanzapin som administrerats tillsammans med litium eller valproat gav ökad frekvens (≥10 %) av tremor, muntorrhet, ökad aptit och viktökning. Talsvårigheter rapporterades också som vanliga. Vid kombinationsbehandling av olanzapin och litium eller seminatriumvalproat förekom en ökning i kroppsvikt om ≥7 % hos 17,4 % av patienterna under den akuta behandlingen (upp till 6 veckor), jämfört med kroppsvikten före studiens början. Långtidsbehandling (upp till 12 månader) med olanzapin vid profylax av återfall i bipolär sjukdom gav en ökning i kroppsvikt om ≥7 % hos 39,9 % av patienterna, jämfört med kroppsvikten före studiens början.

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning via det nationella rapporteringssystemet listat i bilaga V.

Farmakoterapeutisk grupp: Neuroleptika, diazepiner, oxazepiner, tiazepiner och oxepiner, ATC kod: N05A H03.

Olanzapin är ett neuroleptikum, ett medel mot mani och en stämningsstabiliserare som uppvisar en bred farmakologisk profil för en rad olika receptorer.

I de prekliniska studierna visade olanzapin (Ki <100 nM) receptoraffinitet för serotonin 5HT2A/2C, 5HT3, 5HT6; dopamin D1, D2, D3, D4, D5; kolinerga muskarinreceptorer M₁-M₅; α-1- adrenoreceptorer och histamin-H1-receptorer. Beteendestudier på djur visade 5HT, dopamin och kolinerg antagonism som bekräftar receptorbindningsprofilen. Olanzapin uppvisade större in vitro affinitet för serotonin 5HT2 än för dopamin-D2-receptorn och större 5HT2 in vivo aktivitet än D2. Elektrofysiologiska studier visade att olanzapin selektivt minskade aktiviteten vid mesolimbiska (A10) dopaminerga neuron men hade liten effekt på de striatala (A9) förgreningarna som är involverade i de motoriska funktionerna. Olanzapin minskar ett stereotypt beteende, ett mått på antipsykotisk effekt, i lägre doser än de som ger katalepsi (motorisk biverkan). Till skillnad från vissa andra neuroleptika ökar olanzapin svaret i ett "anxiolytiskt" test.

Resultat från en PET-studie (Positron Emission Tomography) med friska försökspersoner som givits en oral engångsdos av 10 mg visar att olanzapin binds mer till 5HT2A än dopamin-D2-receptorn. I ytterligare en studie (Single Photon Emission Computed Tomography (SPECT) imaging study) på schizofrena patienter konstaterades att patienter som svarade på olanzapin hade lägre bindningsgrad till striatal D2 än de patienter som svarade på typiska neuroleptika och risperidon, en effekt jämförbar med klozapins.

I 2 av 2 placebokontrollerade studier och 2 av 3 studier med aktiv kontroll mot oralt olanzapin inkluderande över 2 900 schizofrena patienter med både positiva och negativa symtom, visade olanzapin en statistiskt signifikant förbättring av både negativa och positiva symtom.

En internationell, dubbelblind, jämförande studie inkluderande 1 481 patienter med schizofreni, schizoaffektivt syndrom och andra schizofreniliknande tillstånd med varierande grad av åtföljande depressiva symtom (basmedelvärde 16,6 på Montgomery-Asberg Depression Rating Scale) har genomförts. Den visade att oralt olanzapin, vid en prospektiv sekundäranalys, gav en förändring av sinnesstämningsgraden, mätt från studiens början till dess slut. Denna var statistiskt signifikant (p=0,001) och gav en förbättring med -6,0 i jämförelse med haloperidol (-3,1).

Oralt olanzapin uppvisade bättre effekt än placebo och seminatriumvalproat i att reducera de maniska symtomen under 3 veckor hos patienter med maniska eller blandade episoder av bipolär sjukdom. Oralt olanzapin visade också jämförbar effekt med haloperidol vad beträffar andelen patienter med förbättring av maniska och depressiva symtom vid 6 och 12 veckor. I en studie där olanzapin gavs i kombination med litium eller valproat i minst 2 veckor gav tillägget av 10 mg oralt olanzapin större reduktion av de maniska symtomen än enbart litium eller valproat efter 6 veckor.

Olanzapin visade sig statistiskt signifikant överlägset placebo vad beträffar återfall i bipolär sjukdom, som var primär endpoint, i en 12-månaders studie av återfall hos patienter med maniska episoder, som förbättrats med olanzapin och sedan randomiserats till antingen olanzapin eller placebo. Olanzapin visade sig också statistiskt signifikant bättre än placebo i att förhindra både återfall i mani och återfall i depression.

I en annan 12-månadersstudie av återfall hos patienter med maniska episoder, som förbättrats med en kombination av olanzapin och litium och sedan randomiserats till enbart olanzapin eller enbart litium,

var olanzapin inte sämre än litium vad beträffar återfall i bipolär sjukdom, som var primär endpoint: skillnaden var dock inte statistiskt signifikant (olanzapin 30,0 %, litium 38,3 %; p = 0,055).

I en 18-månadersstudie på patienter med maniska eller blandade episoder, där patienterna stabiliserats med olanzapin och litium eller valproat, var långtidsbehandling med olanzapin i kombination med litium eller valproat inte statistiskt signifikant bättre än antingen litium eller valproat enbart i att förhindra återfall i bipolär sjukdom, definierad enligt nuvarande diagnostiska kriteria.

Pulver till injektionsvätska, lösning:

Gult, frystorkat pulver.

Interaktionsstudier har endast utförts på vuxna.

Intramuskulärt olanzapin har inte studerats på patienter med alkohol- och läkemedelsförgiftning (se också avsnitt Varningar och försiktighet).

Försiktighet bör iakttas hos patienter som förbrukar alkohol och får läkemedel som kan inducera hypotoni, bradykardi, andnings- eller CNS-depression (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Risk för interaktion efter intramuskulär injektion: I en studie, där 5 mg olanzapin gavs som intramuskulär engångsdos 1 timme före 2 mg intramuskulärt lorazepam (metaboliseras genom glukuronidering) förändrades inte farmakokinetiken av dessa läkemedel. Emellertid förstärkte kombinationen dåsigheten som observerats med respektive enskilt läkemedel. Samtidig injektion av olanzapin och parenterala bensodiazepiner rekommenderas inte (se avsnitt Varningar och försiktighet och Inkompatibiliteter).

Eftersom olanzapin metaboliseras av CYP1A2 kan substanser som specifikt inducerar eller hämmar detta isoenzym påverka farmakokinetiken av olanzapin.

Olanzapins metabolism kan induceras vid rökning och behandling med karbamazepin, vilket kan ge lägre olanzapinkoncentrationer. Endast en liten till måttlig ökning av olanzapins clearance har observerats. Den kliniska betydelsen är sannolikt begränsad, dock rekommenderas klinisk övervakning, och en ökning av olanzapindosen kan övervägas om så erfordras (se avsnitt Dosering).

Fluvoxamin, en specifik CYP1A2-hämmare, har visat sig hämma metabolismen av olanzapin signifikant. C_max för olanzapin ökade med i genomsnitt 54 % hos kvinnliga icke-rökare och 77 % hos manliga rökare, som erhållit fluvoxamin. AUC för olanzapin ökade med i genomsnitt 52 % respektive 108 %. En lägre startdos av olanzapin bör övervägas till patienter som använder fluvoxamin eller någon annan CYP1A2-hämmare, som t ex ciprofloxacin. En sänkning av olanzapindosen bör övervägas om behandling med en CYP1A2-hämmare påbörjas.

Aktivt kol reducerar biotillgängligheten av oralt givet olanzapin med 50-60 % och därför bör detta tas minst 2 timmar före eller efter olanzapin.

Fluoxetin (en CYP2D6-hämmare), engångsdoser av antacida (aluminium, magnesium) eller cimetidin påverkar inte farmakokinetiken av olanzapin signifikant.

Olanzapin kan motverka de direkta eller indirekta effekterna av dopaminagonister (se också avsnitt Inkompatibiliteter).

Olanzapin hämmar inte de viktigaste CYP450-isoenzymerna in vitro (t ex 1A2, 2D6, 2C9, 2C19, 3A4). Inga särskilda interaktioner förväntas därför, vilket verifierats genom in vivo-studier. Ingen hämning av metabolismen av följande aktiva substanser kunde konstateras: tricykliska antidepressiva (representanter huvudsakligen för CYP2D6-steget), warfarin (CYP2C9), teofyllin (CYP1A2) eller diazepam (CYP3A4 och 2C19).

Inga interaktioner uppkom då olanzapin gavs samtidigt med litium eller biperiden.

Vid behandlingskontroll av valproat tydde plasmanivåerna inte på att någon justering av valproatdosen fordras vid insättning av samtidig olanzapinterapi.

Samtidig användning av olanzapin och läkemedel mot Parkinsons sjukdom på patienter med Parkinsons sjukdom och demens rekommenderas inte (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Försiktighet bör iakttas om olanzapin ges samtidigt med läkemedel som är kända för att förlänga QTc- intervallet (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Kliniska studier av gravida kvinnor saknas. Patienterna ska uppmanas att kontakta läkaren om graviditet inträffar eller om graviditet planeras under behandling med olanzapin. Eftersom erfarenheten är begränsad ska olanzapin endast användas under graviditet då moderns behov noga vägts mot riskerna för fostret.

Nyfödda som har exponerats för antipsykotika (inklusive olanzapin) under graviditetens tredje trimester, löper risk att få biverkningar inklusive extrapyramidala symtom och/eller utsättningssymtom

efter födseln vilka varierar i allvarlighetsgrad och varaktighet. Det finns rapporter på agitation, hypertension, hypotension, tremor, somnolence, andnöd eller ätproblem. Därför ska nyfödda följas noggrant.

Utsöndring av olanzapin i modersmjölk har visats i en studie på ammande, friska kvinnor. Barnets exponering (mg/kg) vid steady state uppskattades till i genomsnitt 1,8 % av moderns olanzapindos. Amning under behandling med olanzapin tillråds ej.

Påverkan på fertilitet är okänd (se avsnitt Prekliniska säkerhetsuppgifter för preklinisk information).

Inga studier har utförts. Eftersom olanzapin kan ge dåsighet och yrsel ska patienterna varnas för att handha maskiner inklusive framföra motorfordon.

Mycket vanliga symtom vid överdosering (>10 % incidens) är takykardi, agitation/aggressivitet, dysartri, olika extrapyramidala symtom och sänkt medvetandegrad alltifrån sedering till koma.

Andra medicinskt viktiga sequela är delirium, krampanfall, koma, eventuellt malignt neuroleptikasyndrom, respiratorisk depression, aspiration, hypertoni eller hypotoni, hjärtarrytmier (<2 % av överdoseringsfallen) och hjärt- och andningsstillestånd. Dödsfall har rapporterats vid akut överdosering om endast 450 mg men överlevnad har även rapporterats efter akut överdosering med cirka 2 g oralt olanzapin.

Det finns ingen antidot till olanzapin.

Symtomatisk behandling och klinisk uppföljning av vitalfunktioner, inkluderande behandling av hypotoni och cirkulatorisk kollaps samt understödjande av andningsfunktionen, bör ges i förhållande till klinisk status. Adrenalin, dopamin eller annan sympatomimetika med betaagonisteffekt ska inte användas eftersom betastimulering kan förvärra hypotoni. Kardiovaskulär uppföljning är nödvändig för att upptäcka eventuella arrytmier. Medicinsk övervakning och uppföljning bör fortsätta tills patienten återhämtat sig.

I en farmakokinetikstudie hos friska, frivilliga gav 5 mg ZYPREXA pulver till injektionsvätska, lösning en maximal plasmakoncentration (C_max) ca 5 gånger högre än för samma dos olanzapin givet oralt. C_max inträffar tidigare vid intramuskulär jämfört med oral användning (15-45 minuter jämfört med 5-8 timmar). C_max och AUC är som vid oral användning direkt proportionell mot administrerad dos. När samma dos olanzapin administreras intramuskulärt respektive oralt erhålls liknande AUC, halveringstid, clearance och distributionsvolym. De metaboliska profilerna efter intramuskulär och oral administrering är jämförbara.

Halveringstiden är längre hos icke-rökande än hos rökande män och kvinnor som fått olanzapin intramuskulärt (38,6 jämfört med 30,4 timmar) och clearance är lägre (18,6 jämfört med 27,7 liter/timme).

Ytterligare farmakokinetiska data efter oral administrering av olanzapin beskrivs nedan.

Plasmaproteinbindningsgraden är ca 93 % i koncentrationsintervallet 7 - ca 1 000 ng/ml. Olanzapin är huvudsakligen bundet till albumin och alfa1-glycoproteinsyra.

Olanzapin metaboliseras i levern genom konjugering och oxidering. Den cirkulerande huvudmetaboliten är 10-N-glukuroniden, som ej passerar blod-hjärnbarriären. Bildningen av N- desmetyl- och 2-hydroximetylmetaboliterna sker via cytokromerna P450-CYP1A2 och P450- CYP2D6. Båda dessa metaboliter uppvisar betydligt lägre in vivo farmakologisk effekt än olanzapin i djurstudier. Den dominerande farmakologiska aktiviteten kommer från modermolekylen olanzapin.

Den terminala halveringstiden efter oral administrering till friska försökspersoner varierar beroende på ålder och kön.

Friska, äldre (65 år och äldre) försökspersoner som fått olanzapin oralt har en förlängd halveringstid jämfört med yngre försökspersoner (medelvärde 51,8 mot 33,8 timmar) och clearance är reducerat (17,5 mot 18,2 liter/timme). Den farmakokinetiska variabiliteten hos äldre personer ligger dock inom samma intervall som för yngre personer. Hos 44 patienter >65 år med schizofreni, som erhållit olanzapindoser från 5 till 20 mg per dag, konstaterades inte någon skillnad i biverkningsprofil.

Halveringstiden hos kvinnor i jämförelse med män som fått olanzapin oralt är något förlängd (medelvärde 36,7 mot 32,3 timmar) och clearance är reducerat (18,9 mot 27,3 liter/timme). Biverkningsprofilen av 5-20 mg olanzapin är dock jämförbar mellan kvinnor (n=467) och män (n=869).

Ingen signifikant skillnad i halveringstid har konstaterats för patienter med försämrad njurfunktion (kreatininclearance <10 ml/minut) i jämförelse med friska försökspersoner då olanzapin givits oralt (medelvärde 37,7 mot 32,4 timmar), ej heller i clearance (21,2 mot 25,0 liter/timme). Massbalansstudier har visat att cirka 57 % av olanzapin utsöndras, huvudsakligen som metaboliter, i urinen.

I en mindre studie på effekten av nedsatt leverfunktion hos 6 patienter med kliniskt signifikant (Child- Pugh-klass A (n = 5) och B (n = 1)) cirros sågs liten effekt på farmakokinetiken för oralt administrerat olanzapin (2,5 – 7,5 mg engångsdos). Patienter med mild till måttlig leverdysfunktion hade något ökad systemisk clearance och snabbare eliminerings halveringstid jämfört med försökspersoner utan leverdysfunktion (n = 3). Det fanns fler rökare bland patienter med cirros (4/6; 67%) än hos patienter utan nedsatt leverfunktion (0/3; 0%).

Plasmaclearance av olanzapin är lägre hos äldre jämfört med yngre personer, hos kvinnor jämfört med män och hos icke-rökare jämfört med rökare. Variabiliteten i de farmakokinetiska egenskaperna för olanzapin är dock större mellan individer än den inverkan som ålder, kön eller rökning har på clearance och halveringstid.

Inga skillnader i farmakokinetiska parametrar mellan kaukasiska, japanska eller kinesiska försökspersoner har konstaterats.

Symtomen på oral toxicitet hos gnagare är densamma som för andra potenta neuroleptiska substanser: hypoaktivitet, koma, tremor, kloniska kramper, salivavsöndring och minskad viktökning. I medeltal är den letala dosen ca 210 mg/kg (mus) och 175 mg/kg (råtta). Hund tolererar en singel oral dos upp till 100 mg/kg utan dödsfall. Kliniska tecken inkluderar sedering, ataxi, tremor, ökad hjärtfrekvens, ansträngd andning, mios och anorexi. Hos apa har engångsdoser upp till 100 mg/kg resulterat i utmattning och vid högre doser sänkt medvetandegrad.

I 3-månadersstudier på mus och 1-årsstudier på råtta och hund är de dominerande effekterna CNS- depression, antikolinerga effekter och perifera hematologiska störningar. Tolerans utvecklas mot CNS- depression. Tillväxtparametrarna minskar vid höga doser. Reversibla effekter av förhöjda prolaktinvärden hos råtta inkluderar minskad ovarie- och livmodervikt och morfologiska förändringar i det vaginala epitelet och i bröstkörtlarna.

Effekter på de hematologiska parametrarna ses hos samtliga djurarter. De omfattar dosrelaterad minskning av cirkulerande leukocyter hos mus och icke-specifik minskning av cirkulerande leukocyter hos råtta; dock ses inga tecken på benmärgscytotoxicitet. Reversibel neutropeni, trombocytopeni eller anemi kan ses hos några hundar som behandlats med 8 eller 10 mg/kg/dag (AUC 12-15 gånger större än hos människa efter en dos av 12 mg). Hos hundar med cytopeni ses inga negativa effekter på stamceller och prolifererande celler i benmärgen.

Olanzapin har inga teratogena effekter. Sedering påverkar parningsförmågan hos hanråttor. Östrogencykeln påverkas vid doser på 1,1 mg/kg (3 gånger den maximala dosen för människa) och reproduktionsparametrar påverkas hos råttor som får 3 mg/kg (9 gånger maximal humandos). Hos avkomman till råttor som erhållit olanzapin ses försening i fetal utveckling och övergående minskad aktivitet.

Olanzapin visar inga mutagena eller klastogena effekter i något av standardtesten, som omfattar mutagenicitetstest på bakterier samt in vitro och in vivo däggdjurstest.

Baserat på resultat från studier på mus och råtta dras slutsatsen att olanzapin inte har någon karcinogen effekt.

Laktosmonohydrat Vinsyra, E334 Saltsyra Natriumhydroxid

Detta läkemedel får inte blandas med andra läkemedel förutom dem som nämns under avsnitt Särskilda anvisningar för destruktion.

Olanzapin och diazepam injektion bör inte kombineras i sprutan, eftersom fällning bildas när dessa läkemedel blandas.

Olanzapin injektion bör inte lösas upp i lorazepam injektion eftersom kombinationen resulterar i förlängd upplösningstid.

Olanzapin och haloperidol injektion bör inte kombineras i sprutan på grund av att det låga pH som erhålls visat sig bryta ned olanzapin över tid.

Pulver: 3 år.

Färdigberedd injektionsvätska: 1 timme. Får ej frysas.

Förvaras vid högst 25^oC. Förvaras i originalförpackningen. Ljuskänsligt. För förvaringsanvisningar för färdigberedd produkt, se avsnitt Hållbarhet.

Injektionsflaska av typ I-glas, innehållande 5 ml. Förpackningarna innehåller 1 respektive 10 injektionsflaskor.

Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.

ZYPREXA ska endast upplösas i vatten för injektionsvätskor. Använd aseptisk teknik. Använd inga andra spädningsvätskor (se avsnitt Inkompatibiliteter).

1. Dra upp 2,1 ml vatten för injektionsvätskor i en steril spruta. Tillsätt detta till injektionsflaskan med ZYPREXA.

2. Rotera injektionsflaskan tills innehållet löst sig fullständigt och en gul lösning erhållits.

Injektionsflaskan innehåller 11,0 mg olanzapin med koncentrationen 5 mg/ml (1 mg olanzapin blir kvar som restvolym i injektionsflaskan och sprutan, vilket ger 10 mg olanzapin för administrering).

3. Följande tabell visar vilka injektionsvolymer som ska ges för att erhålla olika doser olanzapin:

4. Ges intramuskulärt. Ej för intravenös eller subkutan användning.

5. Kasta sprutan och eventuell överbliven lösning enligt lokala riktlinjer.

6. Efter upplösning ska beredningen användas inom 1 timme.

Parenterala läkemedel ska granskas visuellt före administrering.

ZYPREXA 10 mg pulver till injektionsvätska, lösning.

Varje injektionsflaska innehåller 10 mg olanzapin. Efter upplösning innehåller varje ml lösning 5 mg olanzapin.

Hjälpämne med känd effekt: Varje injektionsflaska innehåller 50 mg laktosmonohydrat.

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt Förteckning över hjälpämnen.

CHEPLAPHARM Registration GmbH, Weiler Straße 5e, 79540 Lörrach, Tyskland.

EU/1/96/022/016 - ZYPREXA - pulver till injektionsvätska, lösning, 1 injektionsflaska EU/1/96/022/017 - ZYPREXA - pulver till injektionsvätska, lösning, 10 injektionsflaskor

Datum för första godkännande: 27 september 1996 Datum för förnyat godkännande: 12 september 2006

{MM/ÅÅÅÅ}

Ytterligare information om detta läkemedel finns på Europeiska läkemedelsmyndighetens webbplats